وعندما توفى أبو القاسم الخوئي في بداية التسعينيات، توجه عدد من علماء الشيعة الكبار إلى السيستاني، واعتبروه خليفة للخوئي، واصبح مرجعا شيعيا من أكبر مراجع النجف، وأصبح له فيما بعد ملايين المقلدين والأتباع في العالم نظرا لمكانة النجف العلمية والشرعية عند الشيعة. وقد تعرض لضغوط شديدة في فترة التسعينيات من قبل نظام صدام، وخضع للإقامة الجبرية، مجبرا أو بإرادته لا يهم، إلى أن وقعت بغداد تحت الاحتلال الأميركي، عاد مرة أخرى وبقوة شديدة إلى العلن في الفضاء السياسي العراقي الجديد.

ويستمد السيستاني منزلته الكبيرة لدى العديد من الأتباع والمقلدين من أمرين اثنين: الأول طبيعة مصادر المعرفة الدينية الشيعية، إذ أنه في ظل غيبة الإمام لا بد للعوام من الرجوع إلى إمام وفقيه مجتهد يبين أمور الشرع والفقه في هذا الشأن، وبالتالي هناك صلة قوية بين المراجع والأتباع تعزز السلطة الدينية القوية لعلماء الشيعة المجتهدين.