بسبب شغل جيفرسون منصب وزير في فرنسا من 1785 حتى 1789، لم يتمكن من حضور مؤتمر فيلادلفيا. إلا أنه كان يؤيد عمومة الدستور الجديد على الرغم من عدم وجود قانون للحقوق وكان يتم إحاطته بما يحدث عبر مراسلاته مع جيمس ماديسون.

أثناء وجوده في باريس، عاش في منزل في الشانزليزيه وقضى الكثير من وقته في استكشاف المواقع المعيارية للمدينة، فضلا عن الاستمتاع بالفنون الجميلة التي كانت باريس تقدمها، أصبح كذلك الضيف المفضل في صالون الثقافة، وكان ضيف العشاء المتكرر لكثير من أهل المدينة البارزين

ومن 1789 إلى 1780 كان جيفرسون واحدة من مهندسي العلاقات التجارية بين الولايات المتحدة وبروسيا

وعلى الرغم من صداقاته العديدة مع النخبة الاجتماعية والنبيلة، عندما بدأت الثورة الفرنسية في عام 1789، وقف جيفرسون إلى جانب الثوار.

بعد عودته من فرنسا، تولى جيفرسون منصب الأمين الأول للدولة في عهد جورج واشنطن (1790 - 1793) . بدأ جيفرسون والكسندر هاملتون التزاع حول السياسة المالية الوطنية، وخاصة حول تمويل ديون الحرب، مع هاميلتون يساند الاعتقاد بأن الدين يجب أن يكون بالتساوي، وجيفرسون يساند الاعتقاد بأن كل دولة يجب أن تكون مسؤولة عن الديون الخاصة بها.

قاد جيفرسون وجيمس ماديسون الحزب الجمهوري الديمقراطي وكان يعمل مع ماديسون، ومع مدير حملته الانتخابية جون جيه بكلي لبناء شبكة وطنية من حلفائه الجمهوريين لمكافحة الفدرالين في جميع أنحاء البلاد.

أيد جيفرسون بريطانيا ضد فرنسا بقوة عندما اندلعت الحرب بين تلك الدول في عام 1793، لاحظ المؤرخ لورانس كابلان بأن جيفرسون"دعم القضية الفرنسية بشغف"، في حين كان متفقة مع واشنطن على أن الأمة لا ينبغي أن تشارك في القتال.

بحلول عام 1793 وقدوم وزير الخارجية الفرنسي العدواني الجديد، إدمون شارل جينيه، تسبب هذا في أزمة لوزير الخارجية، حيث كان يشاهد جينيه يحاول انتهاك حيادية