وفى البلد الحرام عاشت نفيسة مع أحفاد رسول الله صلى الله عليه وسلم:، فتأثرت بهم، وسارت على منهجهم؛ فحفظت القرآن الكريم، وأقبلت على فهم آياته وكلماته، كما حفظت كثيرًا من أحاديث جدها (.

نظرت نفيسة إلى الدنيا، فوجدتها فانية زائلة، فأعرضت عنها، وزهدت فيها، وأقبلت بوجهها إلى الله، تستغفره، وتتوسل إليه، وتطلب منه العفو والغفران، ولما بلغت نفيسة مبلغ الشابات؛ تقدم لخطبتها ابن عمها إسحق المؤتمن بن الإمام جعفر الصادق، فرضيته زوجًا لها.

وفى المدينة المنورة، عاشت نفيسة آمنة مطمئنة، وفتحت بيتها لطلاب العلم، تروى لهم أحاديث رسول الله صلى الله عليه وسلم:، وتفتيهم في أمور دينهم ودنياهم، حتى أطلقوا عليها اسم:"نفيسة العلم والمعرفة".

وفى عام مائة وثلاثة وتسعين من الهجرة (193هـ) ، وصلت السيدة نفيسة إلى مصر بصحبة والدها وزوجها، واستقرت في الفسطاط بدار ابن الجصاص وهو من أعيان مصر، وقد اُستقبلت استقبالا حافلا، وسر أهل البلاد بقدوم حفيدة رسول الله صلى الله عليه وسلم:.

واستمرت نفيسة في حياة الزهد والعبادة، تقوم الليل، وتصوم النهار، حتى طلب منها زوجها ذات يوم أن ترفق بنفسها، فقالت:"من استقام مع الله، كان الكون بيده وفى طاعته". وكانت تعرف أنها لكى تفوز بجنة الخلد، فلابد لها أن تجتهد في العبادة، وأن تبتعد عن ملذات الدنيا، تقول:"لا مناص من الشوك في طريق السعادة، فمن تخطاه وصل".

وداومت السيدة نفيسة على زيارة بيت الله الحرام، وقيل: إنها أدت شعائر الحج ثلاثين مرة، تذهب إلى هناك تتطهر من ذنوبها، وتجدد العهد مع الله على الطاعة، والاستجابة لأوامره، والابتعاد عن كل ما يغضبه، ثم تعود إلى مصر.

وكانت عظيمة القدر والمكانة عند أهل مصر، فكانوا يذهبون إليها، يلتمسون عندها العلم والمعرفة، بل كان يقصد دارها كبار العلماء، فقد تردد عليها الإمام الشافعى، فكانت تستقبله من وراء حجاب، وتناقشه في الفقه وأصول العبادة وأحاديث الرسول صلى الله عليه وسلم

وحين مرض الإمام الشافعى أرسل إليها يطلب الدعاء له بالشفاء، لكنه مات بعد أيام بعد أن أوصى أن تصلى عليه السيدة نفيسة، فصلت عليه بعد أن صلى عليه الرجال، وحزنت من أجله. وكانت -رضى الله عنها- تجير المظلوم، ولا تستريح حتى ترفع الظلم عنه، فقد استجار بها رجل ثرى من ظلم بعض أولى الأمر، فساعدته في رفع الظلم عنه، ودعت له، وعاد مكرمًا معززًا؛ فأهداها مائة ألف درهم شكرًا لها واعترافًا بفضلها، فوزعتها على الفقراء والمساكين، وهى لا تملك ما يكفيها من طعام يومها.

وبعد سبع سنوات من الإقامة في مصر، مرضت السيدة نفيسة، فصبرت ورضيت، وكانت تقول:"الصبر يلازم المؤمن بقدر ما في قلبه من إيمان، وحسب الصابر أن الله معه، وعلى المؤمن أن يستبشر بالمشاق التي تعترضه، فإنها سبيل لرفع درجته عند الله، وقد جعل الأجر على قدر المشقة، والله يضاعف لمن يشاء، والله واسع"