عُيِّن ماكميلان عام 1951م وزيرًا للإسكان والحكم المحلي وأصبح وزيرًا للدفاع عام 1954م. وبعدها أصبح وزيرًا للخارجية وذلك عام 1955م. وفي العام نفسه عُيِّن مستشارًا للخزانة. ساند ماكميلان بقوة تكوين القوات الإنجليزية ـ الفرنسية ـ الإسرائيلية من أجل إعادة السيطرة على قناة السويس التي أممها الرئيس المصري جمال عبد الناصر عام 1956م. ولكن الغزو الإنجليزي ـ الفرنسي ـ الإسرائيلي أُجهض في أكتوبر عام 1956م عندما هدّدت الإدارة الإمريكية باتخاذ إجراءات اقتصادية ضد بريطانيا.
تقاعد السير أنطوني إيدن رئيس الوزراء البريطاني في يناير عام 1957م بسبب ظروفه الصحية فخلفه ماكميلان في المنصب. بحث ماكميلان بوصفه رئيسًا للوزراء عن كيفية عقد اجتماعات دبلوماسية بين قادة الحكومات من أجل تخفيف حدة التَّوتُّر بين الشرق والغرب وحاول أن يؤدِّي دور الوسيط بين السوفييت والإدارة الأمريكية. احتفظ حزب المحافظين في أكتوبر عام 1959م بالسلطة بأغلبية كبيرة أحرزها في الانتخابات البريطانية.
حاول ماكميلان استعادة عضوية بريطانيا في الجماعة الاقتصادية الأوروبية، التي انتهت عام 1963م. وعندما استخدم الرئيس الفرنسي ديجول حق الفيتو كان ماكميلان مَعْنيًا بتوقيع معاهدة تيست بان عام 1963م، التي حدت من استخدام الأسلحة النووية.
تدهورت حالته الصحية واستقال وهو بصدد إجراء عملية جراحية بالمستشفى، وخلفه في المنصب اللورد هيوم. دخل ماكميلان عام 1984م مجلس اللوردات كإيرل (لقب إنجليزي، دون المركيز وفوق الفيكونت) عن ستوكتون.