في عام 1934م انتخب ترومان عضوًا في مجلس نواب الولايات المتحدة. وفي عام 1941م اختير رئيس لجنة في مجلس النواب للتحقيق في نفقات الدفاع. أصبحت لجنة ترومان مجموعة معروفة؛ لكشفها التبديد وعدم الكفاءة، الأمر الذي ساعد الحكومة على توفير 15 بليون دولار أمريكي مما أدى إلى تقدم الإنتاج الحربي.
حظي ترومان بسمعة وطنية، لما تمخضت عنه تحريات اللجنة. وفي عام 1944م رشحه الحزب الديمقراطي لمنصب نائب الرئيس تجاوبًا مع الرئيس فرانكلين د. روزفلت الذي قرر خوض الانتخابات لدورة رئاسية جديدة. واستطاع روزفلت وترومان أن يهزما خصميهما من الجمهوريين بكل بساطة، وكان أحدهما عمدة نيويورك توماس إي. ديوي والآخر عمدة أوهايو جون و. بريكر.
الإدارة الأولى (1945-1949م) . مات روزفلت في 12 إبريل 1945 وخلفه ترومان على الرئاسة. وفي تلك الفترة انتصر الحلفاء على ألمانيا وكانوا يستعدون لاجتياح اليابان. وفي 25 أبريل انعقد أول مؤتمر للأمم المتحدة في سان فرانسيسكو في كاليفورنيا بالولايات المتحدة الأمريكية، وفي السابع من مايو استسلمت ألمانيا.
في يوليو سافر ترومان إلى بوتسدام بألمانيا، للقاء رئيس وزراء المملكة المتحدة، ونستون تشرتشل ورئيس الاتحاد السوفييتي (سابقًا) جوزيف ستالين. انظر: بوتسدام، مؤتمر. وبينما كان في بوتسدام تلقى الرئيس إشارة تقول: إن العلماء الأمريكيين قد جرّبوا قنبلة ذرية بنجاح ولأول مرة. وأثناء عودته إلى الوطن أصدر ترومان أمرًا للطيارين بإلقاء قنبلة ذرية على اليابان.
أسْقِطت القنبلة الأولى على هيروشيما في 16 أغسطس. وبعد ثلاثة أيام أُسقطت القنبلة الثانية على نجازاكي واستسلمت اليابان بشكل رسمي في 2 سبتمبر. انظر: الحرب العالمية الثانية.