أما في الشؤون الخارجية، فقد قام المعارضون الكوبيون بمساعدة أمريكية بغزو بلادهم في إبريل 1961م للإطاحة بفيدل كاسترو. وقد أدى ذلك إلى كارثة واعترف كنيدي بمسؤوليته عن الغزو الفاشل لخليج الخنازير. كما انفجرت مشكلة كوبية أخرى في أكتوبر 1962م، عندما علمت الولايات المتحدة أن الاتحاد السوفييتي قد نصب في كوبا بعض الصواريخ القادرة على ضرب المدن الأمريكية. وقد أُمرت سفن الأسطول بإرجاع أي سفن تنقل الصواريخ السوفييتية إلى كوبا. وعلى إثر ذلك أمر الرئيس السوفييتي نيكيتا خروتشوف بإزالة جميع الصواريخ الهجومية السوفييتية.
وفي عام 1961م، هدَّد الاتحاد السوفييتي بإعطاء ألمانيا الشرقية الشيوعية السيطرة على جميع طرق التموين الجوية والبرية القادمة من الغرب إلى برلين. وفي يونيو من عام 1961م، بحث كنيدي مشكلة برلين مع خروتشوف في اجتماع دام يومين في فيينا بالنمسا. وفي أغسطس من ذلك العام بنى الألمان الشرقيون سورًا بين برلين الشرقية والغربية لمنع الناس من الهرب باتجاه الغرب. وبقيت منطقة جنوب شرقي آسيا منطقة أزمات. فأرسل إليها كنيدي مستشارين عسكريين أمريكيين عامي 1961 و 1962م.
وفي يوليو 1963م، وقع الاتحاد السوفييتي والولايات المتحدة والمملكة المتحدة معاهدة حظر التجارب النووية في الغلاف الجوي، وفي الفضاء الخارجي وكذلك تحت الماء، والسماح بذلك تحت الأرض فقط.
اغتيل كنيدي بإطلاق النار عليه في 22 نوفمبر 1963م عندما كان في موكب في أحد شوارع دالاس بولاية تكساس. وقد اعتُقل لي هارفي أوزوالد واتهم بارتكاب هذه الجريمة. وأثناء نقله إلى سيارة مصفحة، اقترب منه صاحب ناد ليلي اسمه جاك روبي وأرداه قتيلًا.
وفي التحقيقات التي جرت عام 1964م، أوضح تقرير وارن أن أوزوالد تصرف بمفرده، لكن لجنة متخصصة في مجلس النواب استنتجت عام 1978م أن اغتيال كنيدي ربما كان ناتجًا عن مؤامرة.