وقد أخضع الفرس منطقة البنجاب لنفوذهم في القرن السادس قبل الميلاد وجعلوها جزءًا من الإمبراطورية الضخمة التي كانت تعرف باسم الإمبراطورية الأخمينية. انظر: فارس القديمة.
وبحلول عام 326ق.م كان الإسكندر الأكبر قد بسط سيطرته ونفوذه على معظم الأنحاء في المكان الذي يعرف اليوم باسم باكستان. وبعد مرور عدة أعوام على ذلك قام الإمبراطور تشاندراجوبتا بضم الإقليم، وجعله جزءًا من إمبراطورية ماوريا.
وقد بدأت إمبراطورية ماوريا في التفكك والانحلال وذلك في نحو عام 230ق.م. قام اليونانيون من دولة باكتريا المستقلة في أواسط آسيا، باجتياح وادي السند ثم شيدوا مملكة كانت مدنها الكبيرة وعواصمها تقع بالقرب من العاصمتين المعروفتين اليوم باسمي بيشاور وروالبندي. وقد حضر الإسكاثيون عام 100ق.م من أفغانستان إلى أنحاء بلوخستان والسند، ثم أخضعوا إقليم السند لنفوذهم، ثم جاء البارثيون وحلوا محل الأفغان بعد ذلك، وقد هزم الكوشان الذين قدموا من أواسط آسيا البارنيين وحلوا محلهم.
حكم الكوشان الأنحاء التي تعرف اليوم باسم أفغانستان، وباكستان، وشمال غربي الهند وذلك في الفترة الواقعة بين عام 50 ومنتصف القرن الثالث الميلادي، وقد أحكموا سيطرتهم على طرق وممرات التجارة الواقعة بين الصين والهند والشرق الأوسط. وقد أصبحت بيشاور عاصمة إمبراطورية كوشان من المراكز التجارية الرئيسية. انظر: كوشان، إمبراطورية.
وفي منتصف القرن الرابع الميلادي أصبح إقليم وادي نهر السند جزءًا من إمبراطورية جبتا، التي امتد نفوذها من شمال شرقي الهند إلى جهة الغرب. وقد استولى الهون من أواسط آسيا على الإمبراطورية وأخضعوها لنفوذهم، وذلك في منتصف القرن الخامس الميلادي.