أحب أنطوني كليوباترا وطفليها إسكندر هيليوس وكيلوباترا سيلين (التوأمين) ولكنه تركهم ليتزوج أوكتافيا شقيقة شريكه في الحكم أوكتافيوس. وكان زواجه بمثابة حركة سياسية اتخذها وسيلة للوصول إلى الحكم ولكنه افتقد كليوباترا وترك أوكتافيا وعاد إلى كليوباترا وتزوجها عام 37 ق.م.، وبعد ذلك بعام رزقت كليوباترا بغلام آخر منه هو بطليموس فيلاديلفوس. عمل أنطوني وكليوباترا متقاربين لتحقيق أهدافهما، وكان يعتقد أن ثروة مصر ستساعده ليصبح الحاكم الوحيد لروما، وكانت هي تأمل أن تضع أولادها وخصوصًا قيصرون في سلسلة حكام روما. عيَّن أنطوني عام 34 ق.م. كليوباترا حاكمًا على مصر وقبرص وكريت وسوريا ومنح أولاده وابنته من كليوباترا كثيرًا من الأراضي التي كان يحكمها الإسكندر الأكبر. أغضبت هذه التصرفات الحكام المشاركين لأنطوني في الحكم وكذلك منافسيه. وكان أوكتافيوس يَعْتبر كليوباترا امرأة جشعة ذات أطماع واسعة، وأحس أنها حولت أنطونيو إلى شخص مسلوب الإرادة تحركه كما تشاء.
أعلن أوكتافيوس الحرب على أنطوني عام 32 ق.م. وخسرت قوات أنطوني وكليوباترا معركة أكتيوم على الشاطئ الغربي من اليونان عام 31 ق.م. انظر: أكتيوم، معركة. فعادت كليوباترا وأنطوني إلى الإسكندرية. وبعد بضعة أشهر حضر أوكتافيوس لملاحقتهما، وبعد أن وصل أوكتافيوس وقواته إلى مصر عام 30 ق.م. أشاعت كليوباترا أنها انتحرت، وسمع أنطوني النبأ فقتل نفسه بالخنجر حزنًا عليها، وحمله أتباعه إلى كليوباترا حيث لفظ أنفاسه الأخيرة بين ذراعيها.
اعتقدت كليوباترا أن أوكتافيوس سوف يهينها على الملأ في روما فحاولت أن تعقد السلام معه ولكنها فشلت. انتحرت كليوباترا في حالة اليأس هذه بأن وضعت حية سامة على صدرها أو ذراعها، وبعد وفاتها قتل الرومان قيصرون خشية أن يطالب بالإمبراطورية الرومانية كوريث لقيصر وولي عهده.