خلال السنوات الأولى من حياة نوكس؛ حاول عدد قليل من الأسكتلنديين أن يكونوا مصلحين للديانة البروتستانتية، رغم أن أملهم في الإصلاح كان ضعيفًا سواء فيما يتعلق بالكنيسة أو الحكومة. وفي أوائل أربعينيات القرن السادس عشر الميلادي، أصبح نوكس من أتباع المصلح البروتستانتي جورج ويشارت. وفي أوائل عام 1546م ألقي القبض على ويشارت بناء على أوامر من الكاردينال ديفيد بيتون، وأعدم حرقًا على خازوق بتهمة الزندقة. وانتقامًا لذلك، اغتالت جماعة من البروتستانتيين الكاردينال في وقت لاحق من العام نفسه، واستولت على قلعة سانت آندروز التي كانت مقرًا لإقامته. ولم يشترك نوكس في عملية الاغتيال، لكنه انضم إلى البروتستانتيين في القلعة. ولجأت ماري صن جويز، الوصية على عرش أسكتلندا ـ وهي من أتباع الكنيسة الرومانية الكاثوليكية وموالية لفرنسا ـ إلى طلب المساعدة من فرنسا. واستولى الأسطول الفرنسي على القلعة في شهر يوليو 1547م، وجرى ترحيل نوكس وآخرين إلى فرنسا كرقيق يسخّرون في التجديف على السفن.
حياته اللاحقة. في عام 1549م، حصلت الحكومة الإنجليزية على الإفراج عن نوكس وزملائه. وطلبت الحكومة منهم إنشاء حزب بروتستانتي موال لإنجلترا في أسكتلندا. ولكن الكاثوليك الموالين لفرنسا في أسكتلندا كانوا في غاية القوة، ولذا فقد ذهب إلى إنجلترا كقسيس. وعمل واعظًا في بيرويك لمدة عامين، واشتهر بكونه من أشد دعاة الإصلاح الديني البروتستانتي. وفي عام 1553م أصبحت ماري تيودور ملكة لإنجلترا وجعلت العقيدة الرومانية الكاثوليكية دين الدولة مرة أخرى. وأصبح نوكس أحد المنفيين البروتستانتيين الذين فروا إلى القارة الأوروبية كلاجئين دينيين بسبب سياسة ماري. وبينما كان في أوروبا، التقى بكالفن في سويسرا.