خلال فترة القرن الرابع والعشرين ق.م استولى شعب قدم من الغرب يُدعى بالأكّاديين على مدينة سومر. وكان هؤلاء ساميين، وهم شعوب تكلموا لغة ذات علاقة بالعربية والعبرية. وأقام الأكاديون والساميون الآخرون، إمبراطوريات حكمت منطقة ما بين النهرين، معظم الفترة الممتدة مابين عامي 2300 و539ق.م وضمَّت تلك المجموعات السامية البابليين والآشوريين والعموريين.
في عام 539ق.م أصبحت بلاد ما بين النهرين، جزءًا من الإمبراطورية الفارسية. و هزم الحاكم المقدوني، الإسكندر الأكبر الفرس عام 331ق.م. وبعد ذلك، حكم السلوقيون، والأثينيون، والرومان، والساسانيون، والعرب، والمغول، بلاد ما بين النهرين. وفي عام 1534م سيطر العثمانيون على المنطقة. وبقيت بلاد ما بين النهرين جزءًا من الدولة العثمانية إلى أن احتل البريطانيون المنطقة، خلال الحرب العالمية الأولى (1914 - 1918م) . وفي عام 1921م أصبحت معظم أراضي ما بين النهرين جزءًا من دولة العراق الحديث.