وفي عام 41 ق.م التقى أنطوني مع كليوباترا للتشاور، وكان قد سبق أن التقيا عدة مرات في روما. وكان أنطوني يطمح للانفراد بحكم روما، فسعى في طلب العون المالي من كليوباترا. بعد ذلك جمعتهما علاقة غرامية أثمرت ابنين توأم عام 40 ق.م ثم ما لبث أنطوني أن تزوج في آخر العام من أوكتافيا - أخت أوكتافيان - ليُقَوِّي مركزه السياسي في روما.
وفي عام 37 ق.م تزوج أنطوني من كليوباترا بعد أن ترك أوكتافيا. وأثمر زواجه منها ابنًا ثالثًا. وفي عام 34 ق.م وهب أنطوني لكليوباترا وأبنائهما الثلاثة عددًا من الأقاليم الشرقية لروما، مما دفع أوكتافيان إلى الإيعاز لكثير من مواطني روما أن ما فعله أنطوني خَرْقٌ للولاء للوطن. وفي عام 32 ق.م. أعلن أوكتافيان الحرب على أنطوني ونجح أسطوله البحري في هزيمة أسطولي أنطوني وكليوباترا مجتمعين في معركة أكتيوم، على مقربة من الساحل الغربي لليونان عام 31 ق.م. وانسحب أنطوني وكليوباترا إلى مصر. وما لبث أوكتافيان أن لحقهما إلى هناك. وقاما بالانتحار معًا عام 30 ق.م بعد وقتٍ قصير من وصول أوكتافيان إلى مصر.
وقد خلَّد وليم شكسبير قصة أنطوني في عملين من أعماله المسرحية الشهيرة هما يوليوس قيصر (1599م) ؛ أنطوني وكليوباترا (1607م) ويظهر أنطوني أيضًا كشخصية في مسرحية جون درايدن في سبيل الحب (1677م) .