أسس الفرنسيون خلال القرن السابع عشر الميلادي المستوطنات في مدينة كويبك، تروا ريفيير، ومونتريال وغيرها من المواقع على امتداد النهر. وأصبح الكثير من هذه المستوطنات مراكز لتجارة الفراء وموانئ نشطة ومزدحمة. وغدا نهر سانت لورنس جزءًا من طريق المستوطنات فيما يُعرف الآن بالولايات المتحدة. ونتيجة لحرب السنوات السبع (1756 - 1763م) سيطرت بريطانيا على كندا بعد أن كانت تحت السيطرة الفرنسية. عندئذ أصبح نهر سانت لورنس طريق نقل رئيسيًا للحمولات الضخمة من الفراء والأخشاب والقمح وغيرها من الصادرات الكندية إلى بريطانيا.
ولقد بُذِلت عدة محاولات لتحسين الملاحة في نهر سانت لورنس. ففي عام 1680م بدأ إنشاء قناة تُمكِّن التجار من اجتياز الجنادل قرب مونتريال. وقد أضيفت قنوات أخرى خلال السنوات اللاحقة وبدأ العمل في طريق سانت لورنس البحرية عام 1954م. وفي فصل الشتاء تتجمد أعالي النهر، ولذا تبحث الولايات المتحدة وكندا عن سبل للمحافظة على النهر مفتوحًا على مدار السنة دون الإضرار بالبيئة.
انظر أيضًا: الجزر الألف؛ القديس لورنس، خليج؛ البحيرات العظمى.