حلت بسان فرانسيسكو أسوأ كارثة في تاريخ الولايات المتحدة، حيث أصابها زلزال رهيب في الساعة الخامسة والدقيقة الثالثة عشرة من صباح الثامن عشر من أبريل عام 1906م. مات في هذه الكارثة ثلاثة آلاف شخص، وفقد 250 ألف شخص منازلهم، حيث دُمّر أغلب المدينة وتهدم من المباني ما يزيد على 28 ألفًا. وبلغ مجموع الخسائر في الممتلكات أكثر من 500 مليون دولار أمريكي.
أعاد أهل المدينة بناء مدينتهم بسرعة. وفي عام 1915م أقامت المدينة معرض بنما الباسفيكي العالمي احتفالًا بافتتاح قناة بنما عام 1914م. وبافتتاح هذه القناة صارت السفن تبحر من نيويورك إلى سان فرانسيسكو دون أن تدور حول أمريكا الجنوبية. لكن أعمال الموانئ في كل من لوس أنجلوس وأوكلاند اتسعت في مطلع القرن التاسع عشر ولذلك فقدت سان فرانسيسكو مكانتها كمركز رئيسي للتجارة والصناعة والشحن في كاليفورنيا واستمر عدد السكان في الازدياد بشكل منتظم إلى أن بلغ 634,394 في عام 1930م. وافتُتح جسر سان فرانسيسكو - أوكلاند عبر الخليج عام 1936م. وفي عام 1937م، افتتح جسر البوابة الذهبية.
أدى تزايد مشكلات الخراب الشامل بالمدينة في خمسينيات القرن العشرين إلى ظهور مشروعات كبيرة في ستينيات القرن العشرين وتم بناء منازل حديثة وشقق فاخرة محل المساكن الضيقة القذرة في هنتربوينت ووسترن أديشين. كونت مباني المكاتب العالية التي قامت في وسط سان فرانسيسكو خطًا أفقيًا خلابًا مطلًا على الخليج وكان أكثر تلك المشروعات طموحًا المجمع السكني والتجاري المسمى جولدن جيتواي.
استمرت حركة إنشاء المباني وازدهرت أثناء سبعينيات القرن العشرين، وافتتُح ترانس أمريكا بيراميد عام 1972م، في السنة نفسها بدأ العمل بنظام الانتقال السريع في منطقة الخليج، وافتُتح عام 1974م خط أنفاق عبر الخليج. واقتضت أنظمة التشييد في المدينة أن تصمَّم المباني الحديثة بطريقة تمكنها من مقاومة الزلازل.