في عام 1921م أصيب روزفلت بشلل الأطفال. واعتقد الجميع أن نشاطه السياسيّ قد انتهى. إلا أنه وبعد صراع مع المرض عاد للحياة السياسية عام 1924م. قوبل روزفلت بحفاوة بالغة، ولفت الانتباه إليه بوصفه قائدًا ديمقراطيًا لم يستسلم للمرض.
انتُخب روزفلت حاكمًا لولاية نيويورك عام 1928م نظرًا للسياسات الجيدة التي طبقها. ثم أعيد انتخابه بأغلبية ساحقة عام 1932م. وفي السنة نفسها رشحه الحزب الديمقراطي لمنصب الرئيس، كما رشح جون نانسي جارنر حاكم ولاية تكساس لمنصب نائب الرئيس. فاز الاثنان بالانتخابات بأغلبية كبيرة، وأصبح روزفلت رئيسًا في 4 مارس عام 1933م وعمره 51 عامًا.
أحاديث جوار المدفئة (التحدث إلى المجتمع) أصبحت من السمات الدائمة أثناء رئاسة روزفلت. وقد ساعدته التقارير الإذاعية غير الرسمية الموجهة إلى الشعب الأمريكي على كسب دعم واسع لمشاريعه.
عندما تولَّى روزفلت الرئاسة، كان الكساد العظيم قد تفاقم إلى مستويات سيئة. فقدم روزفلت برنامجًا للإصلاح سمي الصفقة الجديدة ووصفه بأنه استخدام سلطة الحكومة بشكل منظم من المساعدة الذاتية لكل طبقات جماعات وأقسام البلاد. وفي مجال السياسة الخارجية كانت سياسته تجاه دول أمريكا اللاتينية سياسة حسن الجوار كما وصفها هو نفسه. وتتلخص تلك السياسة في إبداء حسن النية تجاه تلك الدول. واعترفت إدارته بالاتحاد السوفييتي (السابق) في يوليو عام 1933م، وتبادل البلدان الممثلين الدبلوماسيين بعد 16 عامًا من القطيعة.