وطوال فترة القرون الوسطى كان النصارى يزورون هذه الكنيسة. وفي عام 1452م بدأ البابا نيكولاس بإعادة صيانة كنيسة القديس بطرس، واستمر ذلك حتى عام 1506م عندما قرر البابا يوليوس الثاني إعادة بناء الكنيسة بناءً كاملًا، حيث قام بهدم المبنى الأصلي للكنيسة محتفظًا فقط بالقبة، وقليل من بقايا البناء القديم. في فترة إعادة البناء اشترك عشرة معماريين مختلفين في التصميم والإشراف على كنيسة القديس بطرس وغيروا في تصميمها. كان أول معماري يعمل فيها هو دوناتو برامنت. ومن بين معماريي كنيسة القديس بطرس مايكل أنجلو وجياكومو ديلا بورتا وكارلو مادرنو. قام مايكل أنجلو بتعديل خطة برامنت. أما جياكومو ديلا فقد استأنف خطة مايكل أنجلو الحركية وأتم القبة عام 1590م. وفي نحو عام 1600م قام كارلو مادرنو بتوسيع الصحن حتى تتخذ الكنيسة شكل الصليب اللاتيني (خشبة أفقية قصيرة تقاطع خشبة عمودية طويلة في نصفها الأعلى) كما قام مادرنو بتصميم واجهة الكنيسة الضخمة. وفي عام 1626م قام البابا أوربان الثامن بإهداء المبنى في صورته الأخيرة. وبالرغم ذلك فقد أضيفت بعض الأجزاء مؤخرا إلى المبنى.