اختير الصادق المهدي عام 1986م ليكون رئيسًا للوزراء في الوزارة الائتلافية التي قامت بعد الانتفاضة التي شاركت فيها القوى الشعبية والجيش لإسقاط حكم نميري بزعامة عبدالرحمن سوار الذهب. واصطدمت الوزارة الجديدة بالتمرد الذي استشرى في الجنوب بقيادة جون قرنق. واضطربت الأحوال السياسية مرة أخرى، وفي يونيو 1989م أطيح بحكم الصادق المهدي، وتولت جماعة من ضباط الجيش الحكم بقيادة العميد عمر حسن البشير. انظر: البشير، عمر حسن.
يعتبر الصادق المهدي أبرز المعارضين لحكم عمر البشير، ولقد تعرض للاعتقال والاستجواب عدة مرات بسبب معارضته وسعيه لتغيير السلطة من داخل السودان. وفي 11 ديسمبر 1996م، خرج الصادق المهدي سرًا من الخرطوم ووصل إلى أسمرة، عاصمة إرتريا، وبدأ معارضة الحكومة السودانية، من الخارج، بعد أن انضم إلى هيئة التجمع الوطني الديمقراطي المعارض. وفي عام 1999م، انسلخ عن التجمع الوطني، وعادت معظم كوادر حزبه إلى السودان، ثم لحق بها في نهاية عام 2000م، بعد أن تقاربت وجهات نظره مع حكومة عمر البشير.
نشر عدة كتب سياسية وفكرية منها: يسألونك عن المهدية؛ العقوبات الشرعية وموقعها من النظام الاجتماعي الإسلامي؛ أحاديث الغربة؛ المرأة: حقوقها في الإسلام.