كان ملوك الحيرة وأهلها من الوثنيين، إلا أن النصرانية كانت تنتشر في الأراضي الواقعة تحت سلطانهم. وقد قُتل ملكهم النعمان بن المنذر، لأنه رفض الانصياع إلى كسرى واتباع دينه المجوسي. وكان في الحيرة رهبان من كلا المذهبين: مذهب النساطرة، ومذهب اليعاقبة. وقد وصلت أولى دعوات التنصير إلى الحيرة نحو عام 410م. حيث جاء إلى المدينة منصِّر موفد من القسطنطينية. وبقدوم النساطرة واليعاقبة في القرن السادس الميلادي تضاعفت نشاطات حركة التنصير.
وكان المنذر بن امرئ القيس بن ماء السماء أول ملك لخمي يعتنق النصرانية، حسب ماجاء في بعض التواريخ العربية، وذلك عندما رأى وفاء أحد نصارى العرب لعهد قطعه على نفسه للملك. فأعجب الملك الحيري بهذا الدين الذي يدعو إلى الوفاء فأعلن تنصره. وكان حكم الملك المنذر بين عامي 514 و 563م.
تولى عمرو بن هند ملك الحيرة في الفترة مابين 563 - 578م، ودخل في أخريات أيامه في نزاع شخصي مع الشاعر العربي عمرو بن كلثوم الذي جرد سيفه، وقتل عمْرًا كما ذكرت المصادر العربية، وخلد تلك الحادثة في معلقته الشهيرة.
اشترك المناذرة في الحرب التي دارت بين الفرس والروم عام 613 - 614م، واشترك مع الفرس أهل القدس ودمشق، وحملوا فيمن حملوا أسرى من أمراء الغساسنة، ورجعوا بهم إلى الحيرة، وقد انتشوا بالنصر، كما انتشى الفرس. بيد أن قيصر الروم هرقل سرعان ما أعد العدة لحرب ثانية، واستطاع أن يهزم الفرس، ويقضي على المناذرة، ويمحو ما لحق إمبراطوريته من هزيمة سابقة، وذلك في عام 623م.
وبعد حوالي تسع سنين من ذلك، أي عام 12هـ، دخل سيف الله المسلول خالد بن الوليد مدينة الحيرة بجموع المسلمين، وقبل أهلها أن يدفعوا الجزية، فتُركوا وشأنهم، فدخلوا في الإسلام، وأصبحت الحيرة ومن فيها من عرب جزءًا من الأراضي الإسلامية منذ ذلك التاريخ.