لم يتفق الخبراء حول أسباب الألم العضلي الليفي. ويعتقد بعض الأطباء أن الحالة تنشأ بصورة رئيسية بسبب اضطرابات المزاج أو الحالة النفسية. وهؤلاء الخبراء يعتقدون أن الاجهاد والاكتئاب والقلق تسبب الأرق. ويزيد النوم المتقطع المضطرب الحساسية للألم، وذلك عن طريق تغيير توازن مواد كيميائية في الدماغ والجهاز العصبي تعرف باسم المرسال. والمواد الكيميائية التي يمكن أن تدخل في تغيير التوازن هما السيروتونين والنورابينفرين. ويعتقد أطباء آخرون أن اختلال توازن المواد الكيميائية المرسال يحدث أولًا، وأن هذا الاختلال في التوازن يؤدي إلى تغيير المزاج أو الحالة النفسية، وعدم النوم، والألم وأعراض أخرى.
إن علاج الألم العضلي الليفي يحتوي غالبًا على برنامج تمارين، لأن التمارين تخفض الحساسية للألم وتحسن اللياقة البدنية. ويوصي الأطباء دائمًا في وصفاتهم تناول أدوية يطلق عليها مضادات الاكتئاب، التي تعمل على تخفيف الألم، وتساعد على النوم، وتحسن من المزاج أو الحالة النفسية. كما أن الأطباء ربما يصفون أيضًا أدوية معالجة للألم.
ولأن الاجهاد والاكتئاب يسببان الألم العضلي الليفي ويزيدان حدته فإن العلاج النفسي ربما يساعد في التخلص من أعراضه.