فتح فارس واحتلالها. ثم أدار الملك الصغير طموحه إلى فتح إمبراطورية فارس عملًا بالخطة التي كان والده فيليب قد وضعها، وأعد لها العدة. وفي ربيع عام 334 ق.م، سار بجيشه المكون من 35,000 مقاتل نحو بلاد فارس، وهو يأمل في نصر مبكر إذ كانت أمواله قليلة. والتقى في أول مرة بالجيش الفارسي في معركة نهر جرانيكس، وتمكن من هزيمة الفرس، وفتحت أراضي آسيا الصغرى أمام جيشه. ولما رأى الملك داريوس الثالث هزيمة جيشه أعد جيشًا آخر لملاقاة الإسكندر. ولكن الإسكندر استطاع أن يهزم الجيش الفارسي، ويدخل معسكر الملك داريوس الثالث حيث أسر زوجته وأمه. وعاملهما أحسن معاملة، ثم ذهب إلى صور وحاصرها لمدة سبعة شهور، ثم فتحها عنوة، وقتل ثمانية آلاف من سكانها، وباع 35,000 شخص عبيدًا. ويعتبر انتصاره على صور من أعظم انتصاراته الحربية. ثم تقدم نحو غزة، ولاقت نفس المصير الذي لاقته صور. ثم سار نحو مصر، فلقيه أهلها بترحاب؛ إذ كانوا قد ذاقوا الأمرّيْن من الفرس. وبنى هناك ميناء الإسكندرية التي أصبحت من أهم مراكز العالم العلمية والتجارية. ومن هناك قرر الذهاب إلى معبد زيوس ـ أمون في الصحراء الليبية حيث دخل المعبد، وقيل له هناك ـ كما تزعم الروايات ـ إنه ابن الإله، وأنه سوف يفتح سائر أنحاء العالم.
معركة أرْبيلا. وفي عام 331 ق.م، التفت الإسكندر مرة أخرى إلى الجبهة الفارسية، إذ كان داريوس الثالث قد جمع جيشًا ضخمًا بالإضافة إلى الخيالة الثقيلة المشهورة، وكثيرًا من العربات الحربية ذات السكاكين البارزة من عجلاتها وأعد الفرس ميدانًا فسيحًا للمعركة وذلك بتعبيده وتسويته. وكان ذلك الميدان بالقرب من أربيلا. وفي تلك المعركة، استطاعت الخيالة الفارسية أن تلتف حول ميسرة الإسكندر، وأن تستولي على معسكره، ولكن الإسكندر قام بمبادرة هجومية تولاها بنفسه، واستطاع أن يتغلب على داريوس الثالث وأجبر الجيش الفارسي على التقهقر نحو الشرق.