وفي عام 1533م احتل المكتشف الأسباني فرانسيسكو بيزارو الإمبراطورية الغنية التابعة لهنود الإنكا فيما ُيسمَّى الآن بيرو. وفي المدة من 1535م إلى عام 1537م استطاع دييجو دي ألماجرو ـ وهو عضو في حزب بيزارو ـ أن يكتشف ما يُسمَّى الآن بوليفيا الغربية، ثم عبر جبال الإنديز إلى داخل شيلي. وبحلول عام 1553م استطاع المكتشفون الأسبان أن يصلوا في رحلاتهم نحو الجنوب إلى أقصى ما يمكن أن يصلوا إليه، حتى وصلوا إلى مضيق ماجلان. انظر: بيزارو، فرانسيسكو.
وخلال القرن السادس عشر، اكتشف الأسبان المناطق التي تمثل الآن الجزء الجنوبي من الولايات المتحدة الأمريكية. ففي عام 1513م أبحر المكتشف خوان بونس دي ليون من بورتوريكو، ثم رسا علي الساحل الشرقي من فلوريدا. انظر: بونس دي ليون، خوان. وفي عام 1539م أبحر جيش قوامه 600 أسباني ـ تقريبًا ـ تحت قيادة هيرناندو دي سوتو من كوبا إلى الساحل الغربي لفلوريدا، في سبيل البحث عن الذهب. أبحرت هذه الحملة الاستكشافية إلى ما يُسمَّى الآن جورجيا، وكارولينا الجنوبية، وكارولينا الشمالية، وتينسي، وألباما، والمسيسيبي، ولويزيانا، ولكنهم لم يجدوا الذهب المزعوم. وعلى الرغم من هذا فقد اعتُبروا الأوروبيين الأوائل الذين تمكنوا من الوصول إلى نهر المسيسيبي. انظر: دي سوتو، هيرناندو.
وفي عام 1540م غادر جيش أسباني المكسيك وزحف تجاه الشمال، للبحث عن مدن سيبولا السبع، وكانت هذه المدن ـ وفقا لما تقوله القصص الهندية ـ غنية، حيث تزخر بالذهب والمجوهرات الثمينة. وانطلقت على الفور هذه الحملة بقيادة فرنسيسكو فاسكويز دي كورونادو ،من خلال المناطق التي تُسمَّى في الوقت الحاضر الأريزونا، نيومكسيكو، تكساس، أُوكلاهوما، كنساس. لقد رسموا خرائط كثيرة من مناطق الجنوب الغربي الأمريكي، ولكنهم على الرغم من ذلك لم يجدوا المدن السبع. انظر: كورونادو، فرانسيسكو فاسكويز دي؛ مدن سيبولا السبع.