تكوّن نهر المسيسيبي قبل مليوني سنة، تقريبًا، في بداية العصر الجليدي الحديث. غطّت الأنهار الجليدية في هذه الحقبة الكثير من نصف الكرة الشمالي. وعند ذوبان جليد هذه الأنهار كانت المياه تجري في نهري الميسوري وأوهايو وتصب في نهر المسيسيبي. وقد سكنت في أعالي وادي المسيسيبي قبائل هندية مختلفة منها الإلينوي والكيكابو والأجيبوي والسانتي داكوتا. ومن هذه القبائل أخذ النهر اسم المسيسيبي ومعناه النهر الكبير. وكان أسفل الوادي موطنًا لقبائل أخرى مثل تشيكاسو وتشوكتاو وناتشيز وتونيكا.