وخرج المأمون متوجها إلى أرض الروم في المحرم سنة 215، فغزا الصائفة، وافتتح أنقرة نصفا بالصلح ونصفا بالسيف، وأخربها، وهرب منويل البطريق منها، وفتح حصن شمال، ثم انصرف، فنزل دمشق ثم أتاه الخبر أن أهل البشرود من كور مصر قد ثاروا، فأمر أخاه أبا إسحاق أن يوجه الأفشين حيدر ابن كاوس، فوجه به وكف عاديتهم، ونفذ إلى برقة، وقد خالف أهلها فافتتحها، وأسر مسلم بن نصر بن الأعور، وانصرف إلى مصر سنة 216، وقد عاود أهل الحوف وأهل البشرود المعصية، فحاربهم.

وغزا المأمون أرض الروم سنة 216، ففتح اثني عشر حصنًا، وعدة مطامير، وبلغه أن طاغية الروم قد زحف، فوجه العباس ابنه، فلقيه، فهزمه، وفتح الله على المسلمين، ووجه إليه توفيل ملك الروم بالأسقف صاحبه، وكتب إليه كتابا بدأ فيه باسمه، فقال المأمون: لا أقرأ له كتابا يبدأ فيه باسمه ورده وكتب إليه توفيل بن ميخائيل: لعبد الله غاية الناس في الشرف، ملك العرب، من توفيل بن ميخائيل ملك الروم من قبل... وسأل أن يقبل منه مائة ألف دينار والأسرى الذين عنده، وهم سبعة آلاف أسير، وأن يدع لهم ما افتتحه من مدائن الروم وحصونهم، ويكف عنهم الحرب خمس سنين، فلم يجبه إلى ذلك، وانصرف إلى كيسوم من أرض الجزيرة من ديار مضر. وتوفيت أم جعفر بنت جعفر بن المنصور يوم الإثنين لأربع بقين من جمادى الأولى سنة 216، وفي هذا اليوم ورد نعي عمرو بن مسعدة مات بإذنه وفي هذه السنة توفي طوق بن مالك الربعي في شهر رمضان.

واشتدت شوكة من كان يحارب الأفشين بمصر من أهل الحوف والبيما والبشرود، وهي من كور أسفل الأرض، فخرج المأمون إلى كور مصر، وقدم الأفشين في محاربة أهل الحوف، فزحف إليهم بنفسه، فقتلهم وسبى البيما، وهم قبط البشرود، واستفتى في ذلك فقيها بمصر يقال له الحارث بن مسكين مالكي، فقال: إن كانوا خرجوا لظلم نالهم، فلا تحل دماؤهم وأموالهم، فقال المأمون: أنت تيس ومالك أتيس منك، هؤلاء كفار لهم ذمة، إذا ظلموا تظلموا إلى الإمام، وليس لهم أن يستنصروا با... ولا يسفكوا دماء المسلمين في ديارهم. وأخرج المأمون رؤساءهم، فحملهم إلى بغداد.

ووشي محمد بن أبي العباس الطوسي، وأحمد بن أبي داود يحيى بن أكثم إلى المأمون تقربا إلى أبي إسحاق، فسخط عليه المأمون، وأمر بنفيه من عسكره، ونزع السواد عنه، وأخرجه إلى بغداد، وأمره أن لا يخرج من منزله، فأخرج من مصر، وأرسل موكلين به، وسخط أيضًا على عيسى بن منصور القائد الرافقي، وأخرجه من عسكره، وكان السخط عليهما في يوم واحد.

وكان مقام المأمون بمصر سبعة وأربعين يومًا، قدم لعشر خلون من المحرم، وخرج لثلاث بقين من صفر سنة 217، وقدم دمشق منصرفًا من مصر، فأقام أيامًا، ثم شخص إلى الثغر، فنزل أذنة معسكرا بها، وقد كان أبو سعيد محمد بن يوسف الطائي، وعبد الرحمن بن حبيب، وغيرهما من أصحاب محمد بن حميد الطوسي، الذين كانوا باذربيجان، صاروا إلى باب المأمون، فرقوا على علي بن هشام، ونسبوه إلى الخلاف والمعصية، وكتب العباس بن سعيد الجوهري صاحب بريد علي بن هشام بمثل ذلك، فوجه المأمون بعجيف بن عنبسة، وكان من أجل قواده وأحمد بن هشام، وأشخص عجيف عليًا إلى أذنة، فأمر المأمون بضرب عنقه وعنق أخيه الحسين بن هشام، وكان المتولي لذلك منهما بيده ابن أختهما أحمد بن الخليل بن هشام، ونصب رأس علي بن هشام على قناة أيامًا، ثم وجه به إلى برقة، فجعل في المنجنيق، ثم رمى به في البحر.