وأدت الحملات الصليبية اللاحقة إلى ازدياد التوتر والبغضاء بين البيزنطيين ونصارى غربي أوروبا. وكان لهذه البغضاء الدينية، خلال الحملة الصليبية الرابعة سنة 1204م، الدور الرئيسي في استيلاء جيوش الغرب على القسطنطينية، وكان ذلك يعود، جزئيًا، إلى رغبة تجار مدينة البندقية الإيطالية في الهيمنة على التجارة في الشرق الأوسط. وأقام البنادقة والصليبيون إمبراطورية جديدة وسيطروا على مقاليد الحكم في القسطنطينية، ونجح بعض رجال البلاط من البيزنطيين المهزومين، في تأسيس قواعد لهم في آسيا الصغرى واسترداد القسطنطينية سنة 1261م. ولكن سرعان ما فتح المسلمون بقيادة الأتراك العثمانيين آسيا الصغرى واستولوا على أجزاء منها، كما تقدم الصرب في البلقان، في حين أضعفت الحروب الأهلية أركان الإمبراطورية.
في أواخر القرن الرابع عشر الميلادي، لم يكن قد بقي في حوزة الإمبراطورية البيزنطية سوى القسطنطينية وجزء من بلاد اليونان. وسقطت عندما استولى الأتراك العثمانيون عليها سنة 1453م. ومات آخر إمبراطور بيزنطي، وهو قسطنطين الحادي عشر، بينما كان يدافع عنها. وسقطت طرابزون ـ وكانت المعقل الأخير للسلطة الإغريقية ـ بيد الأتراك العثمانيين سنة 1461م.