انتهى احتلال الفرس ليحل محله احتلال الإسكندر المقدوني ملك الإغريق الذي هزم داريوس الثالث في الثلث الأخير من القرن الرابع قبل الميلاد. ولما مات الإسكندر، واقتسم قواده ملكه، كان العراق مع بلاد الشام من نصيب سلوقس، وعرفت هذه الفترة بالسلوقية. ثم جاء الغزو الفارسي الجديد بقيام الفرس الفرثيين (البارثيين) وسيادتهم على المنطقة. وأعقب هؤلاء ملوك ساسان الذين شغلوا بحروبهم المعروفة مع البيزنطيين، والتي استمرت حتى ظهور الإسلام.
خلال فترة الصراع الساساني البيزنطي ظهرت دولة الحيرة، وهي إحدى الممالك العربية في مناطق الفرات الوسطى والجنوبية، وقد حكم الحيرة 25 ملكًا. كان من أشهر ملوكهم النعمان بن المنذر (400-418م) والمنذر بن ماء السماء الذي رفض المزدكية وعاصر كسرى أنو شروان الساساني، ثم الملك عمرو بن هند عام 554-569م، الذي قتل وخلفه النعمان بن المنذر (580-602م) آخر ملوك الحيرة. وكان عهده مميزًا بجو من السلام ساد علاقة الحيرة في العراق بالغساسنة في بلاد الشام.
وانتهى حكم النعمان بمقتله الذي كان له صدى في أوساط أهل الجزيرة العربية، وأدى إلى تكتلهم ضد الفرس وهزيمتهم لهم في زمن بعثة النبي صلى الله عليه وآله وسلم . وقد افتخر العرب بهذا النصر.
العراق في العصر الإسلامي
(عصر الخلافة الزاهرة)
ظهر الإسلام والعرب متفرقون ومتفككون سياسيًا واجتماعيًا، وأجزاء كبيرة من أرضهم تحت الاحتلال؛ فقد بسط البيزنطيون نفوذهم على بلاد الشام ومصر والمغرب، بينما بسط الفرس نفوذهم على العراق واليمن، وتمتعوا بنفوذ سياسي واقتصادي في الخليج العربي.