وقد واجهت الأطباء بعض المشكلات عند استخدام عقار بنسلين ج. فقد اكتشف عجز الجسم عن امتصاصه وإيصاله إلى الدم، عندما يؤخذ عن طريق الفم، وعجز بنسلين ج عن الفتك ببعض البكتيريا. وإضافة لهذا لوحظت قدرة بعض البكتيريا، وخصوصا بكتيريا العنقودية الذهبية المسببة لتسمم الدم وذات الرئة على اكتساب مقاومة ضده بعد استخدامه سنوات قليلة.
وفي أواخر الخمسينيات من القرن العشرين دفع ظهور مقاومة بعض البكتيريا لعقار البنسلين ج بعض الكيميائيين لتركيب بعض البنسلينات. واليوم يوجد عدد من البنسلينات، تمتاز بخاصية أو أكثر من خواص عقار بنسلين ج. ومن هذه الأنواع بنسلين ف الذي يُمتص في الدم بدرجة كبيرة بعد تناوله بالفم ومنها أيضا عقارا الأمبيسلين و الأموكسيسلين، ولهما القدرة على الفتك ببعض البكتريا المقاومة لعقار بنسلين ج. والآن يستخدم هذان العقاران لعلاج أخماج الجهاز البولي والجهاز التنفسي والتهابات الحلق والأذن.