وقد شارك الشيخ في تأسيس عدد من الجمعيات الإسلامية: كجمعية الشبان المسلمين عام 1348 هـ-1928 م، التي كان من أهدافها نشر الإسلام والدفاع عنه ومحاربة الإلحاد العلمي، وجمعية الهداية الإسلامية التي ضمت عددا من شيوخ الأزهر وشبابه، وكانت ذات نشاط علمي، كون الخضر لها مكتبة كبيرة كانت مكتبته الخاصة نواة لها، وأصدر لها مجلة باسمها. ... كما تولى رئاسة التحرير في مجلة نور الإسلام (الأزهر الآن) مدة ثلاث سنوات، وتولى كذلك رئاسة تحرير مجلة لواء الإسلام سنة 1364 هـ-1946 م.

وكان مع ذلك كله يعمل في التدريس بكلية أصول الدين، ولما ... أُنشئ مجمع اللغة العربية بالقاهرة سنة 1932 م كان من أوائل من اختيروا لعضويته، فأثرى مجلته ببحوث قيمة، إضافة إلى اختياره عضوًا بالمجمع العلمي العربي بدمشق، ونال عضوية جماعة كبار العلماء بالأزهر عام 1950 م برسالته"القياس في اللغة العربية". ثم فوجئ باختياره شيخًا للجامع الأزهر سنة 1371 هـ-1952 م الأمر الذي لم يكن يتوقعه بعدما كبرت سنه وضعفت صحته. وقد كان في ذهنه لما تولى هذا المنصب برامج للإصلاح ولبعث النهضة في الأزهر، لكن صحته لم تساعده عليها. ثم قدم استقالته بعد ستة أشهر من توليه المشيخة تحرجًا من تدخل قادة يوليو 1952 في شؤون الأزهر.

وبعد استقالته تفرغ للبحث والمحاضرة حتى توفي في الثالث عشر من رجب عام 1377 هـ - الثامن والعشرين من فبراير عام 1958 م، ودفن بجوار صديقه أحمد تيمور باشا بوصية منه.

عاش الشيخ محمد الخضر حسين عالمًا فقيهًا لغويًا أديبًا كاتبًا من الرعيل الأول، خلف للمكتبة العربية زادًا ثريًا من مؤلفاته، منها:"رسائل الإصلاح"في ثلاثة أجزاء ظهر فيها منهجه في الدعوة الإسلامية. و"الخيال في الشعر العربي"، و"آداب الحرب في الإسلام"، و"تعليقات على كتاب الموفقات للشاطبي"، وديوان شعر"خواطر الحياة"، إضافة إلى بحوث ومقالات نشرت في المجلات سابقة الذكر.