ولما تولى سعد زغلول رياسة الوزارة (سنة 1924) جعله وكيلا لمحافظة القاهرة فوكيلا للداخلية. ولما اغتيل السردار البريطاني السر لي ستاك (Sir Lee Stack) بالقاهرة (19 نوفمبر 1924) كان محمود فهمي أحد المتهمين بالتآمر على قتله، فاعتقل مدة، وبرئ.
وولي وزارة المواصلات سنة 1930 و 36 ومنح لقب (باشا) . وكان معروفا بصدق الوطنية، وعفة النفس واليد. وتولى تنظيم (التشكيلات) السرية والعلنية، في أيام سعد زغلول، فكان مرجع الشبان (الوفديين) وقائدهم. وانشق عن الوفد، مع (أحمد ماهر) بعد وفاة سعد، فأنشأ حزب (السعديين) سنة 1937 ورأس هذا الحزب بعد مصرع أحمد ماهر (سنة 45) وعين رئيسا لمجلس الوزراء سنة 1945 - 46 واستقال، وعاد في السنة نفسها. وفي أيامه استفحل أمر اليهود بفلسطين، وقاتلتهم مصر مع بعض الممالك العربية الأخرى، وكلها على غير استعداد (سنة 1948) وعمل على تقوية (جمعية الإخوان المسلمين) لمقاومة (الوفديين) فاتسع نطاق الجمعية. وخيف انقلابها على السلطات المصرية، فأمر بحلّها، فتحولت إلى جمعية سرية.
وتصدى له أحد شبانها - وهو طالب في كلية الطب