وقام فرديناند وإيزابيلا يحدوهما الأمل في الحصول على الذهب بتزويد كولومبس بأسطول جديد يتكون من سبع عشرة سفينة مجهزة بألف ومائتي بحار وحيوانات للشروع في تربية قطعان من الماشية والأغنام في جزر الهند وخمس من رجال الدين لتلقي اعترافات الإسبانيين ولهداية"الهنود". وقد بدأت الرحلة الثانية من إشبيلية يوم 25 سبتمبر سنة 1493 وبعد تسعة وثلاثين يوما (مقابل سبعين يومًا في الرحلة الأولى) شاهد الحارس جزيرة أطلق عليها كولمبس اسم"دومينيكا"لأنهم كانوا في يوم الأحد. ولم ينزلوا إلى الأرض هناك لأن أمير البحر اشتم رائحة فريسة أكبر. ومر خلال مجموعة جزر الأنتيل الصغرى في أقصى الغرب وتأثر كثيرًا بعدها فأطلق عليها"إحدى عشر ألفًا من العذارى". وهي لا تزال جزرًا عذراء وتابع رحلته واكتشف بويرتوريكو، وتمهل هناك قليلا ثم أسرع ليرى ما حدث للمستوطنين الأسبان الذين تركهم في هايتي منذ عشرة شهور فلم يجد منهم رجلا على قيد الحياة، إذ أن الأوربيين طافوا بالجزيرة وسطوا على الذهب الأهالي وسبوا نساءهم وأقاموا فردوسا استوائيا عاش فيه كل رجل مع خمس نساء وتنازعوا فيما بينهم وقتل بعضهم بعضا أما الباقون فقد قضى عليهم الهنود الذين انتهكت حرماتهم.
وسارت سفن الأسطول شرقًا بحذاء شاطئ هايتي، وفي الثاني من يناير عام 1494 أنزل أمير البحر رجالا وشحنة لتأسيس مستعمرة جديدة أطلق عليها اسم"إيزابيلا". وبعد أن أشرف على بناء مدينة وبعد ترميم سفنه سافر ليرتاد كوبا. وعندما عجز عن الطواف حولها استنتج أنها قارة آسيا ولعلها شبه جزيرة الملايو. وفكر في الالتفاف حولها والدوران بالكرة الأرضية ولكن سفنه لم تكن مجهزة لهذه الرحلة. فعاد إلى هايتي (29 أكتوبر سنة 1494) وهو يتساءل ماذا حدث لمستعمرته الجديدة. وصدم عندما وجد أنها تصرفت كالمستعمرة السابقة وأن الإسبانيين اغتصبوا