أخذت في النمو والارتقاء في عصر ملكها شاه إسماعيل الصفوي الشيعي، الذي بدأت دولته تنمو شرق السلطنة. فقد كان إسماعيل قد فتح ولاية شيروان وجعل عاصمته مدينة تبريز سنة 1501 م. وبعدها فتح العراق وبلاد خراسان وديار بكر سنة 1508 م. وأرسل أحد قواده فاحتل مدينة بغداد. وفي سنة 1510 م ضم إلى أملاكه بلاد فارستان وأذربيجان وبذلك امتدت مملكته من الخليج الفارسي إلى بحر الخزر ومن منابع الفرات إلى ما وراء النهر. وهكذا تاخمت دولة الصفويين الدولة العثمانية وأراد السلطان سليم إبعادها عنه.
فوقع القتال بين الجيشين في أغسطس سنة 1514 م فانتصرت الجيوش العثمانية نصرا مبينا لتفوقها في سلاح المدفعية. وفر الشاه بما بقي من جيوشه ووقع كثير من قواده في الأسر وأسرت أيضا إحدى زوجاته ولم يقبل السلطان أن يردها لزوجها، بل زوجها لأحد كتابه انتقاما من الشاه! وفتحت المدينة أبوابها ودخلها السلطان منصورا في يوم 4 سبتمبر سنة 1514 م. واستولى على خزائن الشاه وأرسلها إلى القسطنطينية. ثم فتحت الجيوش العثمانية مدائن ماردين وأورفه والرقة والموصل وبذل تم فتح إقليم ديار بكر وأطاعت كافة قبائل الكرد بدون كثير عناء بشرط بقائهم تحت حكم رؤساء قبائلهم.